Che formulazioni fanno penetrare meglio gli attivi?
2ª parte: i permeabilizzanti cutanei

Pubblicato il 28 - ago - 2016

A grande richiesta nel sondaggio e su gentile sollecitazione di alcune amiche formulatrici proverei ad approfondire l’argomento dei permeabilizzatori cutanei, cioè dei sistemi con cui si cerca di aumentare la permeabilità cutanea in modo da agevolare la penetrazione degli attivi cosmetici.

- Non solo le dimensioni contano - Il mezzo e l’osmosi polare - Permeabilizzatori - Efficacia - Irritazioni e tossicità - Conclusione

Quando vari anni fa la farmacologia è passata dalla convinzione che “attraverso la pelle non passa nulla” a quella che “la pelle può essere una via di somministrazione del farmaco” c’è stata una vera e propria rivoluzione. Sono state pubblicate migliaia di ricerche sulla penetrazione transcutanea di questa o quella sostanza. Vengono meglio definite anche le caratteristiche delle sostanze che possono penetrare e dei sistemi che possono agevolare la penetrazione.
Gli studi sulla fisiologia e metabolismo della pelle sono stati raffinati e quelli sul “drug delivery” transcutaneo si sono moltiplicati.

Non solo le dimensioni contano

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I parametri che condizionano la capacità di una sostanza di penetrare e diffondersi nella pelle sono stati meglio definiti.

peso molecolare, maggiore il peso molecolare , minore la probabilità di penetrazione

dimensioni e struttura fisica, a parità di peso molecolare ha una probabilità di penetrazione più alta una molecola ritorta su se stessa e “flessibile” rispetto ad una molecola rigida e ingombrante. E’ un dato che si calcola considerando i doppi legami o tripli legami e le eventuali strutture ad anello. Un “morbido” gomitolo penetra meglio di un rigido traliccio.

Coefficente di ripartizione ( cioè idrofilia o lipofilia della sostanza). Ha maggiore probabilità di penetrare una sostanza lipofila (LogP > 5) o anfifilica, fattore che può essere rilevato in apposite tabelle con i valori di LogP o LogKow. Molte volte sono valori stimati che non corrispondono ai valori sperimentali.Un coefficiente di ripartizione più significativo potrebbe essere il LogKoPBS dove al posto dell’acqua si utilizza una soluzione phosphate buffered saline

Fluidità (solubilità) ha maggior probabilità di penetrare una sostanza più fluida alle temperature cutanee

Evaporazione:una sostanza con basso punto di ebollizione ha una maggiore probabilità di penetrare ma anche di evaporare prima di penetrare

Ionizzazione, una sostanza ionizzata ha meno probabilità di penetrazione.

Si possono considerare anche altri fattori un po’ più complessi, quelli che in genere definiscono i farmacofori, cioè presenza di centro idrofobico o aromatico, donanti idrogeno entro 4 Angstroms ed altra roba troppo complicata per le mie limitate conoscenze chimiche.

Il mezzo e l’osmosi polare

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L’attivo non viene applicato puro, ma a concentrazioni limitate, dissolto o disperso o emulsionato in un mezzo.
Questo mezzo, funziona come un veicolo che accelera o rallenta il trasporto della sostanza attraverso lo strato corneo.
I veicoli più comuni cioè tra i polari, l’acqua, e tra i non polari, un olio, tendono ad accelerare la penetrazione dell’attivo più con forze repulsive che attrattive. In sostanza, semplificando molto, con quella che ho battezzato osmosi polare un veicolo idro spinge di più un attivo lipo mentre uno lipo spinge di più un attivo idro. Argomento a cui ho accennato in :” Che formulazioni fanno penetrare meglio gli attivi?“.
Questo spiega come alcuni mezzi in cui sono dissolti in realtà ritardino la penetrazione di alcuni attivi.
In pratica i meccanismi per cui si modificherebbe la permeabilità della cute sono vari e diversi. Un particolare sistema per aumentare la penetrazione di una sostanza può non funzionare o funzionare molto meno con un’altra sostanza.

I permeanti, permeatori e permeabilizzatori

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Mentre la letteratura scientifica parla di “penetration enhancer” “transcutaneous drug carrier” “percutaneous absorption enhancer” in italiano non credo esista una definizione condivisa. Parliamo di sistemi che aumentano la permeabilità cutanea: quindi più che permeanti, permeatori o ,brutto ma più preciso, permeabilizzatori.
Sia l’acqua che l’olio sono solventi e teoricamente agiscono permeando la barriera cutanea. La semplice idratazione cutanea, agevola la penetrazione di varie sostanze anche se aumenta lo spessore dello strato corneo. Prolungando a molte ore l’esposizione dello strato corneo all’acqua si induce la desquamazione e la disorganizzazione dei lipidi cutanei.
Ma per aumentare la penetrazione degli attivi cosmetici si può agire con solventi che, in tempi brevi, compromettono l’integrità della barriera. Tra i tanti meccanismi ipotizzati per spiegare la maggiore penetrazione transcutanea quello con maggior consenso vede nei permeabilizzatori sostanze o miscele in grado di fluidificare i lipidi cutanei. In pratica il permeabilizzatore interferirebbe con le strutture lipidiche della cute disorganizzandole e/o interponendosi.
A questo effetto arriverebbero facilmente solventi, cosolventi, tensioattivi e idrotropi.
Più rapidamente il veicolo ha la capacità di diffondersi e fluidificare i lipidi cutanei, meno lo strato corneo si opporrà alla diffusione di eventuali attivi contenuti nel cosmetico.
La capacità dei sistemi permeabilizzatori di aumentare penetrazione ed assorbimento di quanto applicato sulla superficie dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche della sostanza che si vuole far penetrare e dalla sua interazione con il veicolo, anche se i solventi più “potenti” aumentano la penetrazione sia di sostanze lipofile che idrofile. Un veicolo dove si dissolve facilmente sia l’attivo che i lipidi cutanei può aumentare notevolmente la diffusività di una sostanza attraverso lo strato corneo. Il sistema permeabilizzatore in realtà è normalmente relativamente complesso, dove l’azione di specifici permeabilizzatori dipende dalla concentrazioni in un mezzo e dalle sinergie con altri solventi e permeabilizzatori.
I permeabilizzatori più studiati sono:

alcoli : sia corti alcohol etanolo, metanolo ( proibito dal regolamento), isopropilico, sia a catena più lunga decanol, hexanol, octanol, myristyl alcohol

i solventi dimetili: il più studiato è il dimetil sulfossido, però proibito dal regolamento europeo, ma anche dimethyl ketone, alias l’acetone, o il dimethyl isosorbide

glicoli: al più studiato, il propylen glycol con anche suoi esteri, oggi nella cosmesi si sostituiscono spesso glicoli a catena più lunga butylene glycol, ,hexylene glycol con maggiore potenziale antimicrobico.

acidi grassi: più che gli oli composti da trigliceridi hanno una buona capacità permeabilizzante gli acidi grassi. Da notare che le catene composte da 8-12 atomi di carbonio sono anche quelle che caratterizzano gli acidi grassi con maggior potenziale antimicrobico.

pirrolidoni:methyl pyrrolidone, 2-pyrrolidone

surfattanti: sono stati studiati come permeabilizzatori transcutanei surfattanti di ogni gruppo, anionici, cationici, non ionici, anfoteri ecc..

Terpeni: i più studiati limonene, menthol, cineole, linalol . Da notare che molti oli essenziali particolarmente ricchi di terpeni possono non avere una capacità di permeare la cute analoga a quella dei singoli terpeni, per un probabile effetto competitivo-antagonista tra i vari componenti dell’olio essenziale.

ammidi, in particolare con quell’atomo azoto che può fungere da acceptor, il più studiato è il laurocapram. Nella cosmesi un ottimo permeabilizzante è anche uno dei pochi attivi funzionali per lo skin care il nicotinamide.

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idrotropi, cosolventi e miscele eutettiche: la solubilità di miscele di solventi, cosolventi ed idrotropi è un fenomeno complesso dove la diffusione degli attivi attraverso la barriera cutanea dipende da interazioni tra attivi e veicolo e tra veicolo e lipidi cutanei. Ad esempio è sorprendente la solubilità e capacità di veicolare della soluzione acquosa di caffeina+nicotinamide un tipico caso in cui gli attivi opportunamente formulati si comportano anche da permeabilizzanti.

complessanti o incapsulanti: ci sono sistemi che “avvolgono” gli attivi in strutture permeabilizzanti. In qualche modo già le emulsioni sono sistemi che possono aumentare la penetrazione degli attivi, ma si possono organizzare incapsulamenti di dimensioni più piccole delle tipiche “goccioline” disperse in una emulsione. Possono agire in modo simile le ciclodestrine o i fosfolipidi con cui si formano liposomi, ma anche lipidi solidi cerosi in cui viene pre-disperso l’attivo che si vuole far penetrare.

Efficacia

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Troppo lungo approfondire l’analisi dell’efficacia dei diversi sistemi permeabilizzanti. Linko qui il capitolo di uno dei tanti libri che ne parlano.
L’efficacia si misura normalmente considerando il rapporto tra il flusso di penetrazione dell’attivo con e senza sistema permeabilizzante .
Si può calcolare e misurare anche il coefficiente di diffusività o altri parametri dal nome e significato complicato. In realtà quasi tutti gli studi non forniscono dati in vivo ed i modelli utilizzati matematici, animali, ex-vivo ecc. forniscono valori da considerare come solo indicativi.
Un lavoraccio per farmacologi e tossicologi.
Con una efficienza che può andare da 2 a 100, la media calcolata sugli aumenti di flusso registrati è dell’ordine di 10, con valori simili alle prestazioni dei sistemi permeabilizzatori fisici ( ionoforesi, sonoforesi, elettroporazione ecc. ).

Irritazioni e tossicologia

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Il primo limite di questi sistemi permeabilizzanti è la loro tossicità intrinseca. Infatti se il veicolo con cui far penetrare l’attivo ha un pessimo profilo tossicologico, il fatto che penetri di più comporta inevitabilmente maggiori rischi per la salute.
Mentre alcune sostanze, come il dimetil sulfossido ed il metanolo, sono espressamente proibite dal regolamento, altri permeabilizzanti cutanei hanno un forte potenziale irritante, che va oltre alla capacità di perturbare la barriera cutanea.
Anche gli attivi, la cui sicurezza viene normalmente valutata riferendosi al margine di sicurezza, cioè al rapporto tra NOAEL ed dose di esposizione sistemica, aumentando notevolmente la penetrazione e quindi l’esposizione possono diventare problematici. Il più delle volte chi valuta la sicurezza del cosmetico, a fronte della difficoltà nello stimare la penetrazione dell’ingrediente assume come valore precauzionale che penetri il 100% di quanto applicato.
Non ultimo problema di sicurezza dei sistemi permeabilizzanti il fatto che questi potrebbero indebolire la barriera cutanea che poi dopo la loro applicazione non farebbe più bene il suo lavoro.
In pratica esiste un rischio di difficile valutazione sul fatto che una barriera cutanea compromessa per molte ore dopo l’applicazione di permeabilizzatori cutanei venga poi esposta a potenti tossine, che in questo caso non verrebbero adeguatamente “respinte” dalla pelle.

Conclusione

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Sono disponibili centinaia di sostanze e miscele in grado di aumentare la penetrazione transcutanea favorendo l’ interazione con il metabolismo della pelle o l’assorbimento sistemico degli attivi cosmetici.
L’aumentata penetrazione può avere anche finalità estetiche, come nel caso della maggior durata e intensità della colorazione prodotta dagli autoabbronzanti, es. dehydroacetone.
Nella misura in cui i permeabilizzanti cutanei aumentano penetrazione ed assorbimento aumentano le problematiche relative alla tossicità ed al potenziale irritativo degli attivi cosmetici come dei veicoli in cui sono formulati.
Nella misura in cui i permeabilizzanti cutanei fluidificano e disorganizzano i lipidi epidermici aumentano i rischi derivanti da una barriera cutanea compromessa.
Al formulatore compete trovare un equilibrio tra i vantaggi di una aumentata penetrazione ed i rischi conseguenti.
Rodolfo Baraldini
Riferimenti:
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Enhancement of transdermal drug delivery via synergistic action of chemicals
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Percutaneous Absorption Drugs–Cosmetics–Mechanisms–Methodology (9Mb)
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DERMAL ABSORPTION MODELS IN TOXICOLOGY AND PHARMACOLOGY (3Mb)
Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration (15Mb)
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